近期，生命科学学院校友刘聪（中科院上海有机化学研究所生物与化学交叉中心）团队与复旦大学附属华山医院郁金泰团队以及复旦大学脑科学转化研究院袁鹏教授团队合作在Science杂志发表题为 “Neuronal FAM171A2 mediates α-synuclein fibril uptake and drives Parkinson’s disease” 的最新研究成果。该研究鉴定出介导神经元摄取PD病理蛋白α-syn淀粉样纤维的神经元膜受体蛋白FAM171A2，并筛选获得具有阻断α-syn淀粉样纤维与受体结合的小分子化合物，本研究提供了全新的治疗PD的潜在靶点，为PD药物研发提供了新的可能。
首先，通过大规模的全基因组关联研究，研究人员发现FAM171A2的多个突变体与PD风险显著相关。此外，FAM171A2蛋白在PD患者的脑脊液和大脑组织中的表达量均高于正常对照组，FAM171A2蛋白水平与PD的多个神经病理标志物具有显著的病理相关性。因此，FAM171A2作为PD的风险基因，参与PD病理发展。
图1. FAM171A2是PD的风险基因。
进一步地，通过在小鼠模型中过表达或敲低FAM171A2蛋白，结合体外细胞实验，研究团队揭示了FAM171A2介导神经元对PD病理蛋白α-syn淀粉样纤维的摄取和传播的致病机制，从而导致神经毒性并加重PD病理进展。特别地，通过体外研究发现FAM171A2通过胞外结构域1与α-syn淀粉样纤维的羧基末端区域通过静电力相互作用直接结合，且FAM171A2与α-syn淀粉样纤维具有与α-syn单体相比更高的结合亲和力。最后，研究人员基于已有的相互作用结构模型，通过人工智能的蛋白结构预测和高通量虚拟筛选技术，得到抑制FAM171A2与α-syn淀粉样纤维结合的小分子抑制剂bemcentinib，该小分子抑制剂在体外细胞模型中可有效抑制多巴胺能神经元对α-syn淀粉样纤维的摄取。
图2. 小分子bemcentinib抑制FAM171A2与α-syn淀粉样纤维的结合。
综上，这一发现不仅提供了PD发病机制的新见解，也为开发针对这一致病机制的治疗策略提供了可能。虽然bemcentinib还需进一步优化改造及研究，以实现其透脑性及在临床应用中的安全性和有效性，但这项研究无疑为PD的治疗干预带来新的潜在治疗靶点及新的药物研发思路。
中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪研究员与复旦大学附属华山医院郁金泰教授、复旦大学脑科学转化研究院袁鹏教授为本研究的共同通讯作者。复旦大学附属华山医院博士后吴凯敏为本研究第一作者。该工作得到了国家自然科学基金委、科技部、中国科学院及上海市科委等项目及基金的资助。
原文链接：https://doi.org/10.1126/science.adp3645
消息来源：中国科学院生物与化学交叉研究中心官网
刘聪研究员简介
刘聪，本科毕业于吉林大学，博士毕业于北京大学，之后在美国UCLA&HHMI从事博士后研究。现任中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心研究员，博士生导师。研究长期聚焦运用化学与生物交叉方法研究蛋白自组装聚集机制及其在神经退行性疾病中的致病作用。在病理蛋白聚集的结构基础、化学分子与蛋白聚集体互作机制、靶向蛋白病理聚集的分子探针研发三个方向开展研究，取得一定成果。相关工作近5年共发表80余篇SCI论文。其中以(共同)通讯作者发表文章近60篇，包括Cell、Nature Chemical Biology (3篇)、Nat Struct & Mol Biol (3篇)、PNAS（8篇）、JACS（3篇）、ACIE（3篇）、Nat Commun（9篇）、Cell Research（5篇）、Molecular cell等。受邀为Nat Rev Neurosci、Cell、Chem Rev、Chem Soc Rev等杂志撰写病理蛋白聚集机制与化学调控相关综述和展望。受邀为Curr Opin Chem Biol组织 “蛋白聚集与相分离的化学生物学研究” 专刊。获得多个国家及地方基金项目的支持。包括：自然基金委基础科学中心、国家杰出青年基金、科技部重点研发计划、蛋白质重大专项、自然基金委重大仪器专向及面上项目、自然科学基金委重大计划、上海科委重大专项、及科技部青年863计划等。
