2023年11月7日，生命科学学院校友、中国科学院上海药物所副研究员王悦以共同第一作者的身份在国际著名学术期刊《自然》（Nature）上以“文章加速预览（Accelerated Article Preview，AAP）”形式在线发表了题为《Recognition of methamphetamine and other amines by trace amine receptor TAAR1》的最新研究成果（图一）。
图一
在该项研究中，研究人员利用冷冻电镜技术首次确定了人源痕量胺受体TAAR1与下游Gs蛋白复合物分别结合甲基苯丙胺（冰毒，METH）、内源配体β-PEA，以及选择性激动剂RO5256390和临床候选药物SEP-363856激活后的高分辨率结构。通过结构分析，研究人员发现METH定位在TAAR1的正构结合口袋中，主要通过与103位的天冬氨酸和294位的酪氨酸形成的极性相互作用来特异性地与TAAR1结合(图2a-b)。此外，配体结合口袋及其周围所形成氢键网络有助于稳定配体与TAAR1的相互作用(图2b-c)。TAAR1中的第二个胞外环（ECL2）形成较特殊的“盖子”结构，并利用与其他单胺类受体差异较大的第186位苯丙氨酸以及其他疏水氨基酸直接或间接参与配体相互作用，形成TAAR1特有的分子识别机制(图2a)。与内源配体β-PEA相比，METH与关键残基第103位的天冬氨酸和107位的丝氨酸的极性相互作用较弱，导致其与TAAR1的亲和力下降，这可能是β-PEA比METH更高效结合TAAR1的结构基础(图2d)。研究还通过分子动力学模拟以及系统的突变与功能实验验证了上述结论。
图二.四种TAAR1激动剂激活TAAR1的功能评估及TAAR1-Gs，5HT1A-Gi复合物的整体结构。（a）四种TAAR1激动剂的结构式（b）四种配体激活TAAR1的功能评估（c-d）TAAR1-Gs，5HT1A-Gi复合物的整体结构密度图。
生命科学学院校友、上海中科院分子细胞科学卓越创新中心王雨朦博士也参与该研究。
王悦简介
王悦博士，吉林大学生命科学学院2014级本科生，于2018年毕业保研到中国科学院大学上海药物研究所，现为上海药物所副研究员。攻读博士期间，她主要研究细胞膜表面重要的药物靶标——G蛋白偶联受体（GPCR）的结构和功能，包括阿片受体、胃饥饿素受体、补体受体等。首次揭示了芬太尼和吗啡识别并激活μ型阿片受体的分子作用机制及其介导阻遏蛋白信号的关键结构基础；系统地阐述了阿片受体家族与内源性阿片肽的选择性分子识别机制，相关工作以第一（含并列）作者相继发表两篇Cell(2022，2023)，相关工作分别入选Cell的亮点文章、Faculty Opinions(F1000)推荐、以及被Nature reviews drug discovery引为亮点研究等，为深入理解阿片受体的信号传导机制和靶向阿片受体的相关疾病的合理药物设计提供了直观的结构和功能信息。此外，她还以第一作者身份发表两篇学术论文，分别为Nature Chemical Biology(2023)，Nature Communications(2021，亮点文章)，揭示了过敏毒素识别补体受体系统的分子模式和选择性机理，首次报道了胃饥饿素受体独特的配体识别机制，相关研究为靶向补体系统免疫炎症、糖尿病、肥胖等疾病提供了重要的结构与功能基础。曾获得中国科学院院长特别奖、上海市优秀毕业生、“中银-科苑优秀学子”奖、中国科学院大学“三好学生”荣誉称号等奖项。
王雨朦简介
王雨朦，2017-2021年就读于吉林大学生命科学学院生物制药专业并获得学士学位，2021年至今就读于上海中科院分子细胞科学卓越创新中心，目前为博士一年级。
