2022年4月21日，生命科学学院校友、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）季红斌及其课题组在Nature Cancer上发表了文章 Therapeutic targeting of the mevalonate–geranylgeranyl diphosphate pathway with statins overcomes chemotherapy resistance in small cell lung cancer。该研究揭示了甲羟戊酸（MVA）- 香叶基香叶基二磷酸（GGPP）代谢途径在小细胞肺癌化疗耐药中的功能及其机制并提出靶向治疗新策略。
小细胞肺癌约占肺癌的15％，是所有肺癌亚型中恶性程度最高、预后最差的亚型，其5年生存率只有5%。高转移、易耐药是小细胞肺癌最为显著的两个特征。小细胞肺癌对化疗非常敏感，因此小细胞肺癌的首选治疗方案不是手术而是化疗，这直接造成了小细胞肺癌样本的获取非常困难，对小细胞肺癌发病机制的研究造成巨大的障碍。更令人头疼的是，虽然小细胞肺癌开始对化疗敏感，但耐药性的快速出现会导致肿瘤复发。由于没有后续有效的治疗药物以及机制认知的不足，导致小细胞肺癌研究领域陷入瓶颈。迄今为止尚未见到能够用于克服小细胞肺癌化疗耐药的临床用药报道。
该研究通过建立小细胞肺癌患者样本来源的异种移植瘤（PDX）和人小细胞肺癌细胞系来源的移植瘤小鼠模型，模拟临床给药方案对这些小鼠模型进行了长达一年半的化疗药物处理，最终建成了多个小细胞肺癌化疗耐药的小鼠模型。在此基础上，研究人员专门利用一个含有1971个美国FDA认证的药物库来筛选能够特异性抑制化疗耐药细胞存活的潜在药物。有意思的是，他们发现抑制甲羟戊酸代谢途径的他汀类药物能够显著地抑制化疗耐药细胞的存活。利用另外一个含256个美国FDA认证的代谢类药物库进行筛选验证，他们同样发现多种他汀类药物可以特异性抑制化疗耐药细胞的存活。进一步的机制研究发现，他汀类药物主要是通过抑制甲羟戊酸代谢途径中香叶基香叶基二磷酸的生成，阻滞小G蛋白RAB7A的香叶基香叶基化修饰过程，抑制自噬体与溶酶体的融合，引发自噬流障碍，促使耐药细胞中ROS过度累积而发生细胞凋亡。
利用一系列获得性耐药和原发性耐药的PDX模型，研究人员进一步寻找对他汀类药物治疗响应较好的肿瘤标志物。他们发现，香叶基香叶基二磷酸合成酶GGPS1高表达的耐药肿瘤对他汀类药物非常敏感，而且化疗联合他汀类药物可以非常显著地克服小细胞肺癌化疗耐药。临床样本分析显示，高表达GGPS1的小细胞肺癌患者预后往往更差。令研究者备受鼓舞的是，他们发现三例化疗耐药的小细胞肺癌患者在接受化疗联合辛伐他汀治疗后病情都得到不同程度的缓解。
综上所述，该研究通过建立并研究小细胞肺癌化疗耐药的小鼠模型，揭示了甲羟戊酸代谢在小细胞肺癌化疗耐药中的重要作用，并提出可以利用他汀类药物靶向MVA-GGPP代谢途径作为克服小细胞肺癌化疗耐药的策略用于临床后线治疗。此外，研究者合作发起了两项二期临床研究，以期深入评估他汀类药物联合化疗在化疗耐药小细胞肺癌患者中的疗效，有望为小细胞肺癌化疗耐药患者的精准治疗打开一扇窗，最终改善小细胞肺癌患者的临床治疗。
分子细胞科学卓越创新中心博士后郭晨晨、博士生万睿婕和上海同济大学附属肺科医院何雅億副主任医师为该论文共同第一作者，季红斌研究员和胡良副研究员为该论文共同通讯作者。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s43018-022-00358-1
消息来源：BioArt微信公众号
季红斌研究员简介
1991-1995年就读于吉林大学获学士学位，1995-2000年就读于中国科学院上海生化与细胞所获博士学位，2000-2007年在哈佛医学院从事博士后工作。2007年受聘于中科院上海生科院生化与细胞所，任研究员、博导。长期从事肺癌发病分子机理的研究，取得一系列原创性的科研成果。迄今为止发表论文130余篇，其中作为第一或通讯作者在Nature, Cancer Cell, Nature Genetics, Journal of Clinical Investigations, Journal of Clinical Oncology, PNAS 等期刊发表论文60余篇。荣获奖励包括上海市“浦江人才计划”, 中科院上海分院系统杰出青年科技创新人才, 国家杰出青年基金, 第七届上海青年科技英才, 上海市优秀学术带头人, 上海医学科技奖二等奖,上海市科技进步二等奖等。现任《中华肿瘤杂志》、Thoracic Cancer、《中国肺癌杂志》等期刊编委；中国抗癌协会上海市分子靶向治疗及免疫治疗委员会副主委，中国抗癌协会肿瘤转移专业委员会、中国抗癌协会肺癌专业委员会、中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员。
