2022年4月27日，生命科学学院校友、上海有机所交叉中心刘聪课题组与上海交通大学李丹课题组、及复旦大学附属华山医院王坚课题组合作在Cell Research在线发表题为 Generic amyloid fibrillation of TMEM106B in patient with Parkinson's disease dementia and normal elders 的研究成果。在这项研究中，研究人员直接从一位伴有痴呆的帕金森病患者（Parkinson’s disease dementia, PDD）及两位高龄健康对照者的脑组织中提取并发现一种之前未知的全新病理蛋白聚集体，进一步通过冷冻电镜及质谱等方法揭示这种全新的蛋白病理聚集体是由跨膜蛋白106B（transmembrane protein 106B, TMEM106B）折叠成新颖的冰壶状片层结构单元并进一步自组装形成。该工作发现了存在于神经退行性疾病（neurodegenerative disorders，NDs）患者及健康高龄老人脑中的一类全新病理蛋白纤维聚集体，并讨论了新发现的蛋白聚集体在NDs及衰老中的作用。
刘聪与李丹课题组长期合作研究帕金森病关键蛋白α-syn的液-固相变与聚集的分子机理、发展化学干预的新方法。之前的研究主要借助于体外制备的α-syn蛋白聚集体展开（详见BioArt报道：Nat Commun | 刘聪课题组阐释家族性帕金森病中α-syn病理性聚集的分子机制；Nat Chem Biol观点 | 刘聪/李丹总结多级化学调控在神经退行性疾病致病蛋白聚集中的关键作用）。在本工作中，两个课题组与华山医院王坚课题组密切合作，尝试从PDD患者脑组织中直接提取α-syn病理蛋白聚集体，并通过多步纯化最终从脑组织成功提取获得蛋白纤维聚集体（图1）。然而，令人惊讶的是，从PDD脑组织提取的蛋白纤维聚集体并非由α-syn形成。进一步，研究人员通过冷冻电镜及质谱等技术手段鉴定这个全新的蛋白聚集体是由之前缺乏关注与研究的TMEM106B蛋白形成。
图1. 人脑组织蛋白纤维聚集体提取方法及结果。
更为有趣的是，除了PDD患者的脑组织，研究人员同时从另外两例高龄健康对照者脑组织中提取获得同样由TMEM106B形成的蛋白纤维聚集体。进一步的研究发现, TMEM106B在PDD及两例健康对照脑组织中形成有别于其天然构象的全新冰壶状构象并组装形成具有类似β-折叠片层结构的纤维聚集体。
值得一提的是，在过去的1个多月时间里，哥伦比亚大学Fitzpatrick课题组、加州大学洛杉矶分校Eisenberg课题组及剑桥大学Goedert＆Scheres课题组陆续在Cell及Nature报道了TMEM106B病理纤维聚集体与额颞叶变性、进行性核上性麻痹及路易体痴呆等NDs的相关性，但以上工作对于TMEM106B纤维聚集体的病理意义存在较大的争议。
在本工作中，研究人员综合分析了本工作及以上三个工作中报道的用来提取TMEM106B纤维聚集体的脑组织捐赠者年龄在不同亚群中的分布特征，发现无论是以家族性及散发性NDs分类，还是以不同类别的NDs分类，NDs患者的年龄均显著低于健康对照组。据此，提出了疾病与年龄共同作为TMEM106B病理纤维聚集形成的两个关键驱动因素。
综上，本研究工作从PDD患者及高龄健康对照中脑组织中意外发现一类全新的由TMEM106B蛋白形成的病理纤维聚集体。并讨论TMEM106B纤维的形成与疾病、衰老的直接关系。本工作为理解不同蛋白病理聚集体在疾病及衰老中的复杂作用提供了新的认识；为进一步探索人脑中存在的不同蛋白聚集体的纷繁复杂的病理及生理活性开拓了新的思路；也为识别病理蛋白聚集体的PET示踪剂的研发提出新的挑战。
复旦大学附属华山医院研究生范云、上海交通大学研究生赵钦玥和上海有机所交叉中心研究生夏文程为该论文的共同第一作者。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41422-022-00665-3
消息来源：BioArt微信公众号
刘聪研究员简介
刘聪研究员，1998-2002年就读于吉林大学生命科学学院获得学士学位，2002-2008年就读于北京大学获得博士学位，之后在美国UCLA&HHMI从事博士后研究。现任中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心研究员，博士生导师。刘博士近五年主持和参与多个国家及地方基金项目。包括：科技部重点研发计划、蛋白质重大专项、自然基金委重大仪器专向及面上项目、自然科学基金委重大计划、上海科委重大专项, 以及科技部青年863计划。并担任英国MRC，瑞士NSF，欧洲ERC等知名基金会的国际评审。Nature Chemistry、Cell Research、Molecular Cell、NC、eLife 等期刊的特约审稿人。
