艾滋病，即获得性免疫缺陷综合征，是由HIV感染所造成的免疫缺陷性疾病。联合抗逆转录病毒药物治疗可以有效抑制艾滋病患者体内的病毒复制，但无法彻底清除潜伏病毒储库。嵌合抗原受体改造的T细胞（CAR-T）和高效广谱中和抗体（bNAb）疗法各有所长，但目前均无法独立实现在药物治疗停止后持续控制感染者体内的病毒反弹。因此，研发新的治疗策略，以清除潜伏感染细胞和体内游离病毒，对于艾滋病的功能性治愈至关重要。
吉林大学艾滋病疫苗国家工程实验室于湘晖教授和王储副教授团队于2025年2月在《mBio》杂志在线发表了题为“Engineering of CD8+ T cells with an HIV-specific synthetic notch receptor to secrete broadly therapeutic antibodies for combining antiviral humoral and cellular immune responses.”的工作。该研究利用能够对细胞功能进行自由定制的synNotch受体技术改造人CD8+ T细胞，使其在特异性识别病毒抗原后，可控地分泌bNAb和双特异性T细胞衔接蛋白（BiTE），创新性地赋予CD8+ T细胞同时发挥抗HIV广谱中和作用和细胞杀伤作用的双重能力，从而达到直接中和游离病毒以及介导T细胞靶向杀伤病毒感染细胞这两种目的。这种新型双功能T细胞集成了治疗分子bNAb和BiTE的局部和系统性抗病毒效应，对病毒潜伏感染细胞具有显著清除效果，有潜力成为未来临床治疗HIV感染的有效候选策略。
本研究设计了一种HIV特异性synNotch受体（CD4-17b），其能够特异性识别病毒抗原Env，进一步启始下游bNAb（VRC01）和BiTE（N6-αCD3）基因的转录和表达。研究结果显示，改造得到的双功能细胞CD4-17b-VN能同时识别被感染细胞和病毒表面的Env抗原，可控地产生VRC01和N6-αCD3两种治疗分子，在体外模型中不仅能抑制多种亚型毒株的感染，还能实现对HIV复制的长效抑制，并通过自分泌和旁分泌途径对靶细胞展现出强效的特异性杀伤作用，有效清除激活后的潜伏感染细胞。重要的是，CD4-17b受体不会增加改造细胞被HIV感染的风险，规避了以CD4为CAR受体识别结构域的第一代CAR-T细胞的不足。这些研究结果为进一步优化艾滋病细胞治疗策略提供了重要依据。
原文链接https://doi.org/10.1128/mbio.03839-24
