吉林大学生命科学学院高峰教授、于湘晖教授科研团队针对目前已知报道感染时间最长的恒河猴动物模型作为研究对象，分析其体内诱导产生的广谱中和活性。通过抗体分离获得针对特异表位的J038广谱中和抗体谱系。该工作研究抗体谱系以及体内病毒包膜蛋白的突变情况，追溯广谱中和抗体的进化过程以及与SHIV共同进化的过程，分析非人类灵长动物体内与人体内产生广谱中和抗体的类似性，为更好地应用恒河猴模型来评价HIV-1疫苗提供理论和实验依据。该J038谱系抗体的发育细节和识别特征为今后V2靶向广谱中和抗体的研究和应用提供了新的见解。该研究成果于2022年03月24日在学术期刊《Advanced Science》在线发表（Development of Neutralization Breadth against Diverse HIV-1 by Increasing Ab–Ag Interface on V2）。论文第一完成单位为吉林大学生命科学学院，第一作者为生命科学学院的博士研究生高楠，吉林大学于湘晖教授和高峰教授，美国国立卫生研究院疫苗研究中心的周同庆教授和中国医学科学院医学实验动物研究所秦川教授为该论文的共同通讯作者。
随着抗体分离技术的成熟以及对于抗体-抗原进化机制的深入了解，大量针对HIV-1的广谱中和抗体被分离并被进行深入研究。由于遗传背景的同源性，非人类灵长动物模型广泛应用于艾滋病研究领域。然而对类似于人源广谱中和抗体是否可以在非人类灵长动物中产生以及它们是否以与在人体内的抗体相似的方式进化成熟，人们知之甚少。对此高峰教授、于湘晖教授团队长期跟踪研究了感染携带HIV-1包膜蛋白基因的人/猴免疫缺陷嵌合病毒（SHIV）长达7年的中国源恒河猴，并在它们体内检测到与人源广谱中和抗体具有相似的表位的HIV-1广谱中和活性的产生。随后该团队在恒河猴G1015R体内分离到针对HIV-1包膜蛋白V2区的广谱中和抗体J038谱系（其中J038广谱度达到~54%），这也是目前报道的分离自SHIV感染的猴体内广谱度最高的抗体 （图1）。
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并且通过与美国国立卫生研究院疫苗研究中心的周同庆教授合作综合运用冷冻电镜晶体结构分析，同源建模及病毒单基因组测序等技术系统地研究SHIV感染恒河猴体内J038谱系广谱中和抗体的产生和进化机制以及与人体产生广谱中和抗体的类似性，发现J038抗体与Env特殊的“直立”V2环相结合，使得广谱中和抗体更易与Env上的CD4结合区域相结合（图2），并揭示了一种全新的 V2特异性广谱中和抗体的产生及进化机制，即这类广谱中和抗体的广谱性是在进化成熟过程中通过不断地增加于包膜蛋白及其表面的多糖的结合面积来获得的 （图3）。 图中展示了对J038谱系进化各阶段过渡抗体的结合位点进行同源建模分析，发现J038谱系抗体在进化的过程中逐渐积累了对包膜蛋白V2区及其表面的N156和N160位的多聚糖的结合界面。在进化层面上的分析更加深入的表明了本研究的重大意义。这些结果为设计以HIV-1包膜蛋白为基础的新型艾滋病疫苗策略提供了思路。
图2
图3
这一研究工作得到了国家重点研发计划（2021YFC2301500）、国家自然科学基金（31970888 82002138）、"十三五"期间国家科技支柱计划重点项目（2018ZX10731101-001-010和2018ZX10731101-002-003）等的资助。同时对美国疫苗研究中心，国家过敏和传染病研究所（NIAID）以及Frederick国家癌症研究实验室的冷冻电镜设施的支持表示由衷的感谢！
全文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202200063
