近日，生命科学学院校友、复旦大学刘铁民教授团队在Nature Communications上发表了名为Feedforward inhibition of stress by brainstem neuropeptide Y neurons的文章。文章发现脑干中缝背核/腹外侧导水管周围灰质（Dorsal raphe nucleus/ ventrolateral periaqueductal gray, DRN/vlPAG）NPY神经元（NPY^DRN/vlPAG）可响应各种压力刺激，抵抗压力应激引起的进食量减少和焦虑状态，为压力相关的厌食/体重降低以及焦虑等情绪症状的治疗提供新思路。

为了探究压力对机体进食的动态影响，作者首先构建急性新奇压力范式。这是一种包含新奇性刺激和社交隔离应激在内的混合压力范式，作者发现小鼠在急性新奇压力范式中出现进食量显著降低再恢复至正常水平的表型，并可以诱导小鼠出现焦虑样行为。全脑cFos染色结果表明，除经典压力应激相关脑区外，DRN和lPAG同样有大量被急性新奇压力激活的cFos表达。进一步研究发现这些cFos与DRN/vlPAG的NPY神经元有大量共定位。在体光纤记录实验表明，NPY^DRN/vlPAG神经元会被急性新奇压力、悬尾、新奇物体、探索站立行为激活。有趣的是，进食行为会抑制NPY^DRN/vlPAG神经元的活性。这些结果都表明NPY^DRN/vlPAG神经元很可能在压力应激引起的进食变化过程中发挥重要作用。

利用化学遗传学手段激活或抑制NPY^DRN/vlPAG神经元，可以缓解或加剧因急性新奇压力而导致的进食量减少，激活NPY^DRN/vlPAG神经元还能缓解因急性新奇压力产生的焦虑样行为。除了短期压力外，NPY^DRN/vlPAG神经元同样参与调控长期压力。在长期束缚压力应激范式中，抑制NPY^DRN/vlPAG神经元后会进一步加剧长期束缚引起的进食量减少、体重降低以及焦虑样行为。敲低DRN/vlPAG中的NPY同样加剧应激引起的进食减少和焦虑样行为，表明NPY^DRN/vlPAG神经元中表达的NPY是该神经元能缓解压力引起的进食量减少及焦虑样行为的重要因素。荧光原位杂交染色实验表明，NPY^DRN/vlPAG神经元主要为GABA能抑制性神经元类群，对下游神经元起到抑制作用。下游投射示踪和功能实验则显示，NPY^DRN/vlPAG神经元可能通过投射到丘脑室旁核（Paraventricular thalamic nucleus, PVT）和外侧下丘脑（Lateral hypothalamus, LH），在这两个下游脑区中通过NPY2型受体（NPY2R）发挥作用。

总的来说，这篇文章利用光纤记录、化学遗传学、光遗传学等多种神经生物学手段，找到一群在抵抗和缓解压力应激状态中发挥重要作用的NPY^DRN/vlPAG神经元及其对应的神经环路。这一发现不仅有助于理解机体对压力应激的动态调节过程，还可能为治疗压力引起的代谢失衡/精神疾病提供新思路。

该研究由复旦大学刘铁民、张智课题组和中国科学技术大学占成课题组联合完成。张妍博士和沈嘉懿硕士为论文共同第一作者。张智青年副研究员、占成教授和刘铁民教授为本文共同通讯作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41467-024-51956-9

消息来源：BioArt微信公众号

刘铁民教授简介

刘铁民，吉林大学生命科学学院92级生物化学专业本科生，加拿大多伦多大学博士，哈佛大学医学院贝斯以色列女执事医学中心博士后，现任复旦大学生命科学学院教授。主要研究中枢神经及外周脂肪、肌肉、肝脏等组织在能量平衡和糖脂代谢调节中的重要作用，以组织特异性过表达或者敲除动物模型为研究对象，结合生理学和神经学来研究肥胖症、糖尿病及代谢综合征的病理机制。着眼于将基础科研中的新发现转化为新颖的药理和临床干预疾病等应用型研究。已在Cell, Cell Metabolism, Neuron, Nature Neuroscience等国际顶级刊物发表论文61篇。是国家重点研发计划“发育编程及其代谢调节”重点专项关于神经调控代谢领域的项目首席科学家。