近日，生命科学学院杰出校友、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心季红斌研究员联合纽约大学医学院Kwok-Kin Wong团队，哈佛医学院丹娜法伯癌症研究所Andrew J. Aguirre团队以及清华大学张奇伟团队在Cancer Cell上发表文章 Adeno-to-squamous transition drives resistance to KRAS inhibition in LKB1-mutant lung cancer。该研究发现肺腺鳞癌转分化驱动KRAS靶向治疗耐药的产生，在深入解析其分子机制的基础上，鉴定KRT6A可以作为生物学标志物有效预测患者对KRAS靶向治疗的响应。
该研究通过整合性分析68例参与KRYSTAL-1临床试验的KRASG12C突变非小细胞肺癌患者在Adagrasib治疗前的转录组数据及患者进行Adagrasib治疗持续时间(treatment duration)、无进展生存期和总生存期数据，发现富集鳞癌相关特征的患者往往具有更短的治疗持续时间，而这一现象只存在于LKB1突变的非小细胞肺癌患者亚群中。研究人员构建了KRASG12C/Lkb1和KRASG12C/Trp53肺腺癌小鼠模型并进行KRAS抑制剂处理，发现只有在发生耐药的KRASG12C/Lkb1突变小鼠模型中能够观察到肺腺鳞癌转分化的发生，提示Lkb1基因缺失确实在驱动肺腺鳞癌转分化中发挥着重要作用。这一点也进一步在KRASG12C/Lkb1及KrasG12D/Lkb1小鼠肺腺癌来源的类器官研究中得到证实。通过深入分析KrasG12D/Lkb1小鼠肺腺癌来源的类器官模型，研究人员发现只有一半左右的类器官具备腺鳞癌转分化的潜能(plastic ADC organoids)；相比于不具备腺鳞癌转分化潜能的类器官，这些类器官对KRAS抑制剂处理不敏感。类器官样本的转录组学和表观组学整合性分析发现，ELF5作为在肺腺癌中特异性表达的转录因子可促进肿瘤细胞对KRAS抑制剂的响应；此外，ELF5还可以与鳞癌谱系转录因子ΔNp63的增强子C40结合来抑制其基因表达。随着ELF5基因表达在腺鳞癌转分化过程中下降，ΔNp63基因表达会逐渐上调从而驱动腺鳞癌转分化的发生并促进肿瘤细胞对KRAS抑制剂的耐药。
研究人员通过收集时序连续的肺腺鳞癌转分化小鼠类器官样本进行单细胞转录组分析，发现在腺鳞癌转分化过程中出现了一个具有高可塑性细胞状态（High-plasticity cell state, HPCS）的过渡亚群。通过整合分析KRAS靶向治疗耐药的小鼠肺癌以及HPCS过渡亚群的转录组数据，研究人员进一步确定了包含KRT6A在内的六个基因并将其定义为腺鳞癌转分化可塑性信号（AST plasticity signature），而该信号在腺鳞癌转分化及KRAS靶向治疗耐药过程中呈现富集。这一发现进一步得到KRYSTAL-1临床数据的支持。在临床KRAS靶向治疗中，富集腺鳞癌转分化可塑性信号的肺癌患者具有较短的Adagrasib治疗持续时间。更为重要的是，高表达KRT6A的患者往往具有更短的药物治疗持续时间、无进展生存期和总生存期。
该研究从临床现象出发，利用小鼠模型和类器官模型进行深入的功能和机制分析，再回到临床，是典型的Bedside-to-Bench-to-Bedside癌症研究范式。该研究不仅仅证实了肺腺鳞癌转分化导致KRAS靶向治疗耐药的假说，而且在深入揭示谱系转录因子介导耐药的分子机制基础上，提出KRT6A作为临床KRAS靶向治疗不良预后的生物学标志物。
中国科学院分子细胞科学卓越创新中心童欣媛博士，纽约大学医学院Ayushi S. Patel博士研究生，哈佛医学院丹娜法伯癌症研究院Eejung Kim博士以及清华大学李洪军博士为本文的共同第一作者。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心季红斌研究员，纽约大学医学院Kwok-Kin Wong教授，哈佛医学院丹娜法伯癌症研究院Andrew J. Aguirre教授以及清华大学张奇伟教授为本文的共同通讯作者。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.01.012
消息来源：BioArt微信公众号
季红斌研究员简介
1991-1995年就读于吉林大学获学士学位，1995-2000年就读于中国科学院上海生化与细胞所获博士学位，2000-2007年在哈佛医学院从事博士后工作。2007年受聘于中科院上海生科院生化与细胞所，任研究员、博导。长期从事肺癌发病分子机理的研究，取得一系列原创性的科研成果。迄今为止发表论文130余篇，其中作为第一或通讯作者在Nature, Cancer Cell, Nature Genetics, Journal of Clinical Investigations, Journal of Clinical Oncology, PNAS 等期刊发表论文60余篇。荣获奖励包括上海市“浦江人才计划”, 中科院上海分院系统杰出青年科技创新人才, 国家杰出青年基金, 第七届上海青年科技英才, 上海市优秀学术带头人, 上海医学科技奖二等奖,上海市科技进步二等奖等。现任《中华肿瘤杂志》、Thoracic Cancer、《中国肺癌杂志》等期刊编委；中国抗癌协会上海市分子靶向治疗及免疫治疗委员会副主委，中国抗癌协会肿瘤转移专业委员会、中国抗癌协会肺癌专业委员会、中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员。
