细胞命运的维持依赖于复杂而精密的调控网络，其中，蛋白质翻译后修饰（Post-translational modifications, PTMs）和表观遗传调控（Epigenetic regulation）发挥着关键作用。近年来研究发现，表观遗传酶不仅能够调控染色质状态和基因表达，其自身活性也受到翻译后修饰的动态调节，同时还可通过修饰非组蛋白底物直接影响细胞代谢、应激响应以及疾病发生发展。组蛋白乙酰转移酶KAT8（Lysine acetyltransferase 8，又称MOF）是连接翻译后修饰与表观遗传调控的重要分子。作为MSL（MOF/MSL1/MSL3）复合物的核心催化亚基，KAT8经典功能是催化组蛋白H4K16ac，参与调控染色质开放、基因转录以及DNA损伤修复。然而，KAT8是否受到细胞信号通路精准调控，以及其是否能够通过非组蛋白修饰参与细胞命运决定，仍缺乏系统认识。吉林大学生命科学学院蔡勇/金景姬团队围绕“KAT8介导的翻译后修饰—表观遗传调控—细胞命运决定”这一科学问题开展系列研究，系统揭示了KAT8作为表观遗传信号整合中心，在细胞增殖、衰老以及肿瘤治疗抵抗中的重要作用。
一、揭示KAT8自身翻译后修饰机制：CDK1介导KAT8磷酸化激活其表观遗传功能
团队研究发现，细胞周期关键激酶CDK1可直接结合并磷酸化KAT8，在KAT8 S348和T418位点介导磷酸化修饰。其中，KAT8-S348磷酸化是维持其功能的重要调控事件。机制研究表明，CDK1介导的KAT8磷酸化能够增强KAT8与MSL1之间的相互作用，促进MSL复合物稳定组装，并提高KAT8催化的H4K16乙酰化水平。功能研究证实，KAT8-S348磷酸化缺陷突变会导致MSL复合物组装受损、H4K16乙酰化降低，并显著抑制非小细胞肺癌（NSCLC）细胞增殖。进一步研究发现，利用CDK1抑制剂RO-3306降低KAT8磷酸化水平，可有效抑制肿瘤生长，而重新表达野生型KAT8能够部分恢复该效应，证明CDK1-KAT8磷酸化调控轴在肿瘤发生中的关键作用。该研究首次揭示：KAT8并非一个静态发挥功能的表观遗传酶，而是受到细胞信号通路动态调控的功能蛋白。相关成果于2026年5月在国际期刊《Cells》上发表。吉林大学生命科学学院博士研究生楚金萌为论文第一作者，金景姬教授为通讯作者。全文链接：https://doi.org/doi: 10.3390/cells15100897.
二、发现KAT8调控线粒体稳态的新功能：通过非组蛋白乙酰化延缓细胞衰老
团队首次发现，KAT8/MSL复合物可以直接在线粒体外膜蛋白CISD2的K74位点介导乙酰化修饰。机制研究显示，CISD2 K74乙酰化能够抑制STUB1介导的CISD2 K105泛素化及降解，从而提高CISD2蛋白稳定性，维持线粒体功能稳态，并增强细胞抵抗氧化应激和衰老刺激的能力。在线虫模型中研究发现，KAT8同源基因MYS-2和CISD2同源基因CISD-1共同参与寿命调控，其功能缺失会导致线粒体功能障碍并缩短寿命。此外，研究团队发现天然活性成分人参皂苷Rg5能够直接结合KAT8，并促进KAT8介导的CISD2 K74乙酰化，提高线粒体稳态水平，在细胞和线虫模型中改善衰老相关表型。该研究突破了传统认为KAT8主要通过组蛋白修饰发挥作用的认识，首次建立：KAT8—非组蛋白（CISD2）乙酰化—蛋白稳定性—线粒体稳态—抗衰老这一新的调控模式。相关成果于2026年4月在国际期刊《Phytomedicine》上发表。吉林大学生命科学学院博士研究生楚金萌为论文第一作者，蔡勇和金景姬教授为共通讯作者。全文链接：https://doi.org/10.1038/s42003-026-10683-1.
三、揭示KAT8驱动肿瘤耐药的新机制：通过CDK1乙酰化促进化疗适应
团队通过患者队列转录组分析发现，KAT8在阿霉素（Doxorubicin）治疗后的残余乳腺癌组织中显著升高，并在95例患者独立队列中得到验证。高表达KAT8与较差治疗响应密切相关。机制研究发现，在阿霉素耐药乳腺癌细胞中，KAT8能够直接催化CDK1 K33位点乙酰化。该修饰维持CDK1关键磷酸化位点（T14、Y15和T161）的活化状态，使肿瘤细胞在化疗压力下保持增殖能力。进一步研究发现，遗传学抑制KAT8或使用KAT8抑制剂MG149，可降低CDK1活性，诱导线粒体损伤和氧化应激，重新激活阿霉素诱导的凋亡和铁死亡过程，从而恢复肿瘤细胞对化疗的敏感性。动物实验进一步证实，抑制KAT8活性或表达CDK1-K33R突变体均可显著增强阿霉素抗肿瘤效果。该研究建立了：KAT8—CDK1 K33乙酰化—细胞死亡逃逸—化疗耐药的新型调控模式，为克服难治性乳腺癌耐药提供了新的理论依据。相关成果于2026年8月3日在国际期刊《Cell Death & Disease，IF：12.198》上发表。吉林大学生命科学学院博士研究生赵庆志与邹齐贤为论文共第一作者，蔡勇、梁冰（护理学院）和金景姬教授为共通讯作者。全文链接：https://doi.org/10.1038/s41419-026-09162-6.
综上，KAT8是连接翻译后修饰、表观遗传调控与细胞命运决定的关键枢纽。该研究系统揭示了KAT8在不同生理和病理环境中的多重功能，并提出了一个新的科学概念：KAT8并非单纯的组蛋白修饰酶，而是一个受到翻译后修饰调控，并进一步调节多种蛋白功能的表观遗传信号整合中心。通过动态调控自身磷酸化状态以及下游蛋白乙酰化修饰，KAT8协调细胞增殖、衰老和治疗应答等关键生命过程。。
以上研究工作得到了国家自然科学基金和吉林省科技发展计划项目的资助。
